Terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio avanzato (metastatico)

Adenocarcinoma papillareI pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato sono considerati non candidabili al trattamento chirurgico perché, per l’estensione di malattia, la chirurgia non sarebbe risolutiva (in quanto non potrebbero essere rimosse tutte le lesioni presenti).

Solo in casi eccezionali, i pazienti in stadio IV e singola metastasi in organi, quali encefalo, surrene o fegato, possono essere valutati per un eventuale intervento chirurgico, sia sulla lesione polmonare, che sulla singola localizzazione a distanza, previo trattamento farmacologico.

Di solito questo approccio è impiegato quando il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (ghiandole localizzate nello spazio compreso tra i due polmoni) non è presente o è minimo. In ogni caso, la eventuale chirurgia è preceduta da un trattamento con i farmaci.

Per tutti gli altri pazienti, che presentano una malattia non operabile, il trattamento di scelta è di tipo farmacologico. Infatti, attraverso l’uso di farmaci, che possono essere somministrati per bocca o in vena, si cerca di bloccare la crescita ed eventualmente di ridurre le dimensioni di tutte le localizzazioni di malattia.

Chemioterapia per il tumore al polmone

 

Cos'è la chemioterapia?

Per chemioterapia antineoplastica, più comunemente chiamata solo chemioterapia, si intendono quei farmaci antitumorali che vanno a interferire con la riproduzione delle cellule tumorali. Le cellule tumorali si replicano molto più velocemente rispetto ad altre cellule e i farmaci chemioterapici vanno a uccidere le cellule tumorali mentre si dividono. Proprio per questo motivo sono efficaci soprattutto contro i tumori che hanno una veloce crescita.

 

Durata dei cicli di chemioterapia

Chemioterapia somministrazioneLa somministrazione dei farmaci chemioterapici avviene a cicli. Un ciclo di trattamento si compone dai giorni in cui viene somministrato il farmaco e il periodo di riposo che segue, fino alla ripresa del successivo ciclo. L'intervallo tra i due cicli permette al corpo di riprendersi dagli effetti collaterali. Tra un ciclo e l'altro il paziente effettua gli esami del sangue per valutare la tossicità sui globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine.

La chemioterapia va eseguita in più cicli perché non tutte le cellule tumorali si replicano nello stesso momento e ci sono sempre delle cellule in fase quiescente ossia "a riposo" che non vengono colpite durante il primo trattamento.

La durata della chemioterapia è variabile, ma generalmente dura da 3 a 6 mesi, con la somministrazione di 3-4 a 6-8 cicli di trattamento.

 

Obiettivi della chemioterapia

Chemioterapia neoadiuvante: viene effettuata prima di un intervento chirurgico, con lo scopo di ridurre il volume della massa tumorale

Chemioterapia adiuvante: viene attuata dopo l'operazione chirurgica per ridurre il rischio di recidiva, eliminando le eventuali cellule tumorali che si sono diffuse in altre zone del corpo

Chemioterapia esclusiva: viene somministrata come terapia unica

Chemioterapia palliativa: viene utilizzata per contenere o ritardare la crescita del tumore e prolungare la sopravvivenza

 

Cosa si intende per prima linea e seconda linea?

Per prima linea si intende il trattamento chemioterapico che viene somministrato ai pazienti con malattia metastatica e che non hanno mai effettuato una chemioterapia.

Per terapia di mantenimento si intende il trattamento successivo a quello di prima linea. Si somministra nei pazienti senza evidenza di progressione di malattia dopo aver eseguito la prima linea di chemioterapia. Di solito si procede con uno dei farmaci eseguiti durante la prima linea. L'obiettivo è quello di mantenere il massimo beneficio ottenuto (di solito dopo 4 cicli di prima linea).

Per seconda linea si intende il trattamento successivo a quello di prima linea e che viene iniziato al momento della progressione della malattia durante o dopo aver eseguito la prima linea di terapia. Possono susseguirsi i trattamenti di terza e quarta linea, o successive linee utilizzando farmaci diversi.

 

Chemioterapia di PRIMA LINEA in pazienti negativi per la mutazione di EGFR, la traslocazione di ALK o il riarrangiamento di ROS1, e con PD-L1<50%

La scelta della terapia di prima linea è basata sulle comorbidità del paziente, cioè la presenza di eventuali patologie concomitanti, come il diabete o problemi cardiaci, le tossicità attese, la compliance del paziente stesso e l’istologia.

Nei pazienti in buone condizioni generali, il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina. Sono terapie che si somministrano in vena. Un ciclo si ripete ogni 3 settimane. Nel caso di un regime contenente gemcitabina o vinorelbina, dopo 7 giorni dall’avvio del ciclo, il paziente riceve il richiamo con la sola gemcitabina o vinorelbina.

La probabilità di ottenere, attraverso un trattamento farmacologico, una riduzione significativa nelle dimensioni delle lesioni tumorali è complessivamente intorno al 35-40%.

Dagli studi, in cui il cisplatino è stato confrontato con il carboplatino, è emersa una maggiore efficacia del cisplatino rispetto al carboplatino, associata però ad una maggiore tossicità (principalmente renale e neurologica sensitiva periferica del cisplatino, rispetto al carboplatino).

Gli studi di confronto delle diverse doppiette hanno dimostrato una efficacia pressoché sovrapponibile di gemcitabina, docetaxel, paclitaxel e vinorelbina. Tuttavia, il confronto tra cisplatino-gemcitabina con cisplatino-pemetrexed ha dimostrato un vantaggio del pemetrexed nei pazienti con istotipo non squamoso (adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule) rispetto a quelli con istologia squamosa. Il motivo di questa differenza in efficacia è da ricercare nella diversa biologia della malattia. Mentre, infatti, i pazienti con istologia non squamosa presentano bassi livelli di timidilato sintetasi, un enzima coinvolto nel meccanismo d’azione del pemetrexed, quelli con istotipo squamoso esprimono alti livelli di timidilato sintetasi, che conferisce, quindi, resistenza al pemetrexed.

Un’altra opzione terapeutica è l’aggiunta, alla doppietta contenente cisplatino-gemcitabina o carboplatino-paclitaxel, di un terzo farmaco antivascolare, il bevacizumab. Per motivi di sicurezza, il bevacizumab si può prescrivere solo in pazienti con adenocarcinoma. Infatti, essendo le localizzazioni di malattia nei pazienti con istotipo squamoso prevalentemente a ridosso dei bronchi principali, si è visto che la somministrazione di bevacizumab incrementa il rischio di sanguinamento polmonare in questi pazienti. Pur essendoci dati sull’efficacia dell’aggiunta di bevacizumab alla combinazione di cisplatino-pemetrexed o di carboplatino-pemetrexed, per motivi legislativi, ad oggi in Italia non è possibile ricevere questa associazione all’interno dei trattamenti eseguiti in regime di Servizio Sanitario Nazionale.

I risultati di due studi di fase III, lo studio KEYNOTE 407 e lo studio KEYNOTE 189, hanno modificato lo scenario terapeutico. Entrambi gli studi sono stati disegnati per valutare il vantaggio dell’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia contenente platino in prima linea.
Lo studio KEYNOTE 407 ha arruolato 559 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule metallico ad istologia squamosa che sono stati randomizzati tra carboplatino-paclitaxel (o nab-paclitaxel) in associazione a pembrolizumab o carboplatino-paclitaxel (o nab-paclitaxel) in associazione al placebo. La combinazione di chemioterapia e immunoterapia ha determinato una riduzione del rischio di morte del 36% e una riduzione del rischio di progressione del 44%. Questo vantaggio si é osservato indipendentemente dall’espressione del PD-L1.
Lo studio KEYNOTE 189 ha arruolato 616 pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule a istologia non squamosa e negativi per la mutazione di EGFR o il riarrangiamento di ALK. I pazienti sono stati randomizzati tra chemioterapia con platino-pemetrexed in combinazione a pembrolizumab o chemioterapia con platino-pemetrexed in combinazione al placebo. Anche in questo caso la terapia di combinazione ha determinato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza e di sopravvivenza libera da progressione. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e immunoterapia, infatti, hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 51% e una riduzione del rischio di progressione del 48%. Il vantaggio si é osservato indipendentemente dai livello di espressione del PD-L1.

La combinazione di chemioterapia e immunoterapia diventa quindi una ulteriore opzione terapeutica. Nonostante in entrambi gli studi sia stato osservato un vantaggio significativo anche nei pazienti con PD-L1≥50%, non essendoci degli studi di confronto in questo sottogruppo tra il pembrolizumab in monoterapia e la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, l’ente regolatorio italiano del farmaco ha deciso di non estendere l’indicazione ai pazienti con PD-L1≥50%, dove lo standard terapeutico resta il pembrolizumab in monoterapia.

 

Chemioterapia in pazienti fragili e anziani

Nel caso di pazienti fragili, per la concomitante presenza di comorbidità, o nei soggetti anziani (età > 75 anni), la terapia deve essere basata su farmaci con basso profilo di tossicità. Si preferisce, quindi, avviare una chemioterapia con un singolo farmaco, scelto tra Gemcitabina e Vinorelbina, oppure con una doppietta, in cui al Carboplatino (a dosaggio lievemente ridotto rispetto allo standard) si associa la Gemcitabina, il Pemetrexed, la Vinorelbina o il Taxolo, selezionati sulla base dell’istologia e delle tossicità attese.

 

Come si valuta l'efficacia del trattamento chemioterapico?

Per valutare l’efficacia del trattamento chemioterapico, avviato dal paziente, si rivaluta la malattia tramite TC torace addome completo con mezzo di contrasto o PET ogni 2-3 cicli. La scelta tra TC o PET dipende dal tipo di esame utilizzato per fotografare la malattia prima dell’avvio del primo ciclo di chemioterapia e che verrà confrontato con la TC o la PET eseguite dopo 2-3 cicli. La PET è usata più raramente in quanto non raccomandata dalle linee guida, per i motivi di costi, però preferita in caso di malattia limitata al torace o in pazienti con insufficienza renale.

La PET non è indicata in pazienti con diabete scompensato perché la precisione dell’esame è inferiore. Se gli esami strumentali mostrano una stabilità o una riduzione nel numero e nelle dimensioni delle lesioni, si prosegue con gli stessi farmaci fino ad un massimo di 4 cicli (raramente 6 nei pazienti che sono in risposta dopo 2 e 4 cicli e senza significativi effetti collaterali).

 

Terapia di mantenimento

Chemioterapia di mantenimentoNei pazienti con istologia non squamosa che ricevono un trattamento chemioterapico di prima linea, che include una combinazione di sali di platino e Pemetrexed, a discrezione del clinico, in presenza di una malattia stabile o in risposta dopo 4 cicli, è possibile proseguire una terapia di mantenimento con il solo pemetrexed fino ad un’eventuale comparsa di tossicità inaccettabile o progressione di malattia. Infatti, la prosecuzione del pemetrexed di mantenimento al termine dei 4 cicli di platino pemetrexed, aumenta significativamente la sopravvivenza.

In alternativa, i pazienti che ricevono il bevacizumab, in aggiunta alla doppietta con sali di platino, possono proseguire il solo bevacizumab di mantenimento al termine dei 4 cicli di chemioterapia. Gli studi che hanno valutato l’efficacia del bevacizumab hanno, infatti, dimostrato un aumento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’avvio della prima linea di chemioterapia e la eventuale progressione di malattia, che obbliga l’inizio di un regime chemioterapico differente con un farmaco di seconda linea.

 

 

Chemioterapia di SECONDA LINEA in pazienti in cui non è identificabile un target molecolare

Quando la malattia progredisce, dopo un trattamento di prima linea, si può valutare l’avvio di una terapia di seconda linea. Questa progressione può accadere durante il trattamento di prima linea, durante il mantenimento (per i pazienti in cui è indicato) o dopo un periodo di controlli che si avviano in seguito al termine della prima linea (massimo 4-6 cicli di terapia). I farmaci, attualmente approvati dall’Agenzia Italiana regolatoria del farmaco (AIFA) sono taxotere/docetaxel, pemetrexed, erlotinibnivolumab, atezolizumab, pembrolizumab e la combinazione di docetaxel con nintedanib. La loro prescrivibilità dipende dall'istologia.

La scelta tra docetaxel e pemetrexed, entrambi farmaci endovenosi e la cui somministrazione avviene ogni 3 settimane, dipende appunto dall’istologia e dal tipo di farmaco, precedentemente associato ai sali di platino, durante il trattamento di prima linea. Infatti, pemetrexed è indicato nell’adenocarcinoma e, in termini di efficacia, risulta sovrapponibile a docetaxel in seconda linea.

Qualora, quindi, fosse stato già utilizzato in prima linea, la scelta cadrebbe su docetaxel. Qualora, invece, non fosse stato utilizzato, si preferirebbe pemetrexed perché, per motivi legislativi, quest’ultimo non potrebbe essere prescritto dopo la seconda linea e, inoltre, è meglio tollerato del docetaxel. Docetaxel può essere utilizzato anche in regime settimanale e sembra meglio tollerato rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane.

Nintedanib è un inibitore del recettore del fattore di crescita endoteliare vascolare (VEGFR), del recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR). Nintedanib può essere utilizzato in associazione a docetaxel per il trattamento di II linea dei pazienti con adenocarcinoma del polmone, in progressione a una I linea chemioterapica. La registrazione di questa combinazione deriva dai risultati dello studio Lume-Lung 1, uno studio di fase III, in cui l’associazione è stata confrontata con il docetaxel in monoterapia. La combinazione ha determinato un aumento della sopravvivenza globale, in assenza di un incremento degli effetti collaterali, rispetto al solo docetaxel.

Per conoscere gli effetti di nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab e la loro prescrivibilità, vai alla sezione Immunoterapia.

Per conoscere gli effetti collaterali dei vari farmaci, vai sulla pagina effetti collaterali.

 

Altri farmaci non chemioterapici

Erlotinib ha un meccanismo d’azione differente rispetto a docetaxel e pemetrexed, in quanto è un farmaco a bersaglio molecolare contro il recettore EGFR. La sua azione è massima nei pazienti con mutazione del gene EGFR. Quando confrontato con la chemioterapia, è risultato meno efficace in termini di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’avvio della seconda linea di chemioterapia e la eventuale progressione di malattia, che obbliga l’inizio di un regime chemioterapico con un farmaco di terza linea.

Solo uno studio ha dimostrato anche una sopravvivenza globale più vantaggiosa per docetaxel rispetto ad erlotinib nei pazienti senza mutazione del gene EGFR. Tuttavia, erlotinib è associato ad una sopravvivenza superiore rispetto alla sola terapia di supporto anche in una popolazione di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, non selezionati per mutazione del gene EGFR.

Per scoprire gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati in chemioterapia, vai alla pagina Effetti collaterali.

Terapie per i pazienti con mutazione EGFR

 

Cos'è la mutazione del gene EGFR nel tumore al polmone?

La mutazione del gene EGFR è presente in circa il 20% dei tumori polmonari non a piccole cellule. La ricerca della presenza di mutazione del gene EGFR si esegue sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi. La presenza di delezione nell’esone 19 o di mutazioni puntiformi nell’esone 21 del gene EGFR sono quelle più frequenti. Generalmente si osservano nei pazienti con adenocarcinoma, non fumatori e più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

 

Terapia di prima linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Adenocarcinoma polmonareGefitinib, erlotinib e afatinib hanno rappresentato lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con mutazione del gene EGFR. Da gennaio 2019 è stato introdotto anche OSIMERTINIB. Gefitinib e erlotinib rappresentano farmaci di prima generazione, afatinib é un farmaco di seconda generazione, osimertinib é un inibitore di EGFR di terza generazione. Sono farmaci orali da assumere tutti i giorni. Si tratta di molecole che sono in grado di bloccare e contrastare la crescita delle cellule tumorali.

Inibitori di EGFR di prima e seconda generazione

Gefitinib ed erlotinib sono approvati in qualsiasi linea di trattamento e possono essere prescritti sia nella prima linea, che in quelle successive. Afatinib, invece, può essere prescritto solo in prima linea. Osimertinib invece può essere prescritto in prima linea o in seconda linea (in alcuni pazienti come descritto in seguito).

Otto studi clinici, condotti in Europa, Asia e Stati Uniti, in cui erlotinib, gefitinib o afatinib sono stati confrontati con la chemioterapia standard a base di platino, hanno dimostrato la netta superiorità dei primi rispetto alla chemioterapia, in termini di risposte obiettive, cioè di riduzione numerica e dimensionale delle lesioni e di sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento di prima linea e la eventuale progressione di malattia. Gefitinib, erlotinib e afatinib determinano il 60-70% di risposte obiettive, mentre la chemioterapia solo il 35-40%.

Gefitinib è stato il primo ad essere utilizzato in clinica. Si associa ad una bassa probabilità di comparsa di arrossamenti cutanei e diarrea, effetti collaterali noti per questa categoria di farmaci, ma comporta un maggior rischio di tossicità epatica (a livello del fegato).

Erlotinib e afatinib, invece, determinano una maggior percentuale e gravità di arrossamenti cutanei e diarrea, rispetto a gefitinib, ma minor probabilità di tossicità epatica. Nel caso di tossicità, la dose iniziale di erlotinib si può ridurre (da 150 mg a 100 mg). Il dosaggio standard, con cui si avvia la terapia con afatinib, è di 40 mg. In assenza di tossicità, si può eventualmente aumentare la dose a 50 mg o proseguire con 40 mg. In caso di tossicità, invece, si può ridurre a 30 mg per mitigare gli effetti collaterali

Risultati ottenuti da uno studio di confronto tra gefitinib ed afatinib in prima linea hanno evidenziato maggiori risposte obiettive, migliore sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza con afatinib rispetto a gefitinib. Tuttavia, lo studio è risultato formalmente negativo dal punto di vista statistico ed è quindi difficile trarre conclusioni definitive sulla superiorità dell’uno rispetto all’altro.

Le tappe dello sviluppo di osimertinib

Con l’obiettivo di superare i meccanismi di resistenza che si sviluppano in corso di trattamento con inibitori di EGFR di prima e seconda generazione e migliorare il controllo delle localizzazioni cerebrali di malattia é stato sviluppato osimertinib. Osimertinib inibisce il recettore di EGFR quando presenta le mutazioni di sensibilitá (delezione dell’esone 19 e mutazione dell’esone 21 L858R), ma anche in presenza di mutazione di resistenza dell’esone 20 (T790M). Inoltre, osimertinib non si lega alla forma non mutata del recettore di EGFR, presente in alcuni tessuti del nostro corpo (la cute e l’apparato gastrointestinale), risultando quindi un trattamento con un migliore profilo di tossicitá. Infine, le sue proprietà fisico-chimiche consentono di penetrare la barriera emato-encefalica, raggiungendo una concentrazione ottimale anche a livello del sistema nervoso centrale.

La dose raccomandata di 80 mg é stata stabilita sulla base dei risultati dello studio di fase I, AURA, dove osimertinib é risultato essere un trattamento ben tollerato e con un buon profilo di tossicità. Nello studio AURA erano stati arruolati pazienti in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione, ma non selezionati sulla base della presenza dell mutazione T790M, mutazione di resistenza che si sviluppa in corso di terapia con gefitinib, erlotinib e afatinib. Osimertinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 51%. Talvolta, i pazienti possono sviluppare anche meccanismi di resistenza differenti, come l’amplificazione del gene MET. E’ chiaro che in questi casi osimertinib non risulta ugualmente efficace.

Per questo motivo lo studio di fase II, AURA 2, ha previsto l’arruolamento di pazienti che, al momento della progressione da gefitinib, erlotinib e afatinib, avessero sviluppato anche la mutazione dell’esone 20 T790M. Nello studio é stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 70%, associata a una sopravvivenza libera da progressione di 10 mesi. Questi risultati hanno consentito la registrazione di osimertinib come trattamento per i pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione. Dati recenti dimostrano una mediana di sopravvivenza dei pazienti arruolati nello studio AURA2 di oltre 26 mesi, con percentuali di sopravvivenza a 12, 24 e 36 mesi dell’80%, del 55% e del 37% rispettivamente. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che si tratta di una popolazione pretrattata e ci fanno capire come l’introduzione della medicina di precisione abbia impattato in maniera significativa sulla sopravvivenza dei pazienti con tumore polmonare non piccole cellule. Solo 10 anni fa, la mediana di sopravvivenza dei pazienti con mutazione di EGFR non raggiungeva 12 mesi. Oggi, grazie a trattamenti efficaci e ben tollerati riusciamo a superare i 4 anni.

L’efficacia e la buona tollerabilità di osimertinib hanno portato al suo sviluppo anche in una popolazione non pretrattata. Lo studio di fase III FLAURA é stato disegnato per dimostrare la superiorità di osimertinib rispetto a gefitinib e erlotinib in pazienti con mutazione di EGFR non sottoposti a precedenti terapie. Centocinquantasei pazienti sono stati randomizzati tra osimertinib o gefitinib e erlotinib. Era permesso il cross-over a osimertinib in quei pazienti che, randomizzati nel braccio di gefitinib o erlotinib, sviluppano la mutazione T790M al momento della progressione. I risultati hanno dimostrato che osimertinib raddoppia la sopravvivenza libera da progressione, migliora in maniera significativa la sopravvivenza globale, risulta essere nettamente più efficace sul controllo e la prevenzione delle metastasi cerebrali e si associa ad una riduzione significativa degli eventi avversi. Sulla base di questi risultati, dal 29 novembre 2019, l’indicazione per l’utilizzo di osimertinib é stata estesa anche al trattamento dei pazienti con mutazione di EGFR e non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia.

Gefitinib, erlotinib, afatinib ed osimertinib, rappresentano una scelta terapeutica per il trattamento dei pazienti portatori di mutazione del gene EGFR in prima linea. Tuttavia, vista l’efficacia dimostrata da osimertinib sul controllo delle localizzazioni cerebrali e il suo impatto anche in termini di sopravvivenza globale, oggi é da considerarsi la prima scelta.

Per conoscere gli effetti collaterali di gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib, vai nell’apposita sezione dedicata agli effetti collaterali.

 

Terapia di seconda linea per il tumore al polmone con mutazione EGFR

Se il paziente ha assunto gefitinib, erlotinib o afatinib in prima linea

Quando i pazienti, dopo una mediana di circa 10-12 mesi, sviluppano una progressione di malattia, la prima cosa da valutare è se la progressione interessa una singola lesione (unifocale) o più lesioni (multifocale). Nel caso, infatti, di progressione unifocale, si potrà proseguire con il farmaco in corso e sottoporre la singola sede di progressione ad un trattamento locale (radioterapico o chirurgico).

Nel caso, invece, di progressione multifocale, per decidere la nuova strategia farmacologica, bisogna identificare quelli che sono i meccanismi molecolari che hanno determinato lo sviluppo della resistenza.

Per definire la caratterizzazione molecolare della malattia al momento della progressione di malattia dopo una prima linea di inibitori EGFR-TKI il paziente può essere sottoposto ad una Biopsia liquida (con ricerca della mutazione T790M su sangue periferico) oppure una nuova biopsia tissutale del tumore.

In alcuni casi, meno frequenti, si tratta di cambiamenti nell’istologia (da adenocarcinoma a microcitoma), in altri casi si ha la comparsa di nuove alterazioni genetiche come la mutazione T790M nell’esone 20 del gene EGFR o la amplificazione del gene MET. In caso di presenza della mutazione T790M, che è il meccanismo più frequente (55-60% dei casi), il paziente è candidato a ricevere in seconda linea osimertinib.

Lo studio di fase III, AURA3, infatti ha dimostrato la netta superiorità di osimertinib rispetto alla chemioterapia con platino-pemetrexed in pazienti con mutazione di EGFR T790M in progressione a inibitori di EGFR di prima e seconda generazione.

Se il paziente ha assunto osimertinib in prima linea o non ha sviluppato la mutazione T790M dopo gefitinib, erlotinib o afatinib

In tutti questi casi il trattamento di scelta resta la chemioterapia con il platino. Lo studio IMpower 150ha dimostrato l’efficacia della combinazione di chemioterapia con carboplatino+paclitaxel in associazione a un farmaco antivascolare (bevacizumab) e a un inibitore di PD-L1 (atezolizumab) nei pazienti con mutazione di EGFR dopo terapia target. Questa terapia di combinazione non é ancora stata registrata in Italia, ma é in corso un programma ad uso nominale che consente ai pazienti di ricevere gratuitamente questo trattamento.

 

OSIMERTINIB

Come cambia la strategia terapeutica nei pazienti con mutazione del gene EGFR

Intervista alla Dr.ssa Elisa Roca, Spedali Civili di Brescia

Perché Osimertinib rappresenta un’innovazione nella terapia del Non-Small-Cell-Lung-Cancer (NSCLC)?

Terapie mirate per il tumore polmonareNell’ambito della patologia neoplastica polmonare, è importante sottolineare che esistono dei pazienti con caratteristiche biologiche che consentono loro di beneficiare di trattamenti mirati. Un esempio di terapia bersaglio è rappresentata dagli inibitori del gene EGFR di I e II generazione (gefitinib, erlotinib e afatinib), che vengono somministrati ai pazienti che presentano la mutazione del gene EGFR.

Queste innovazioni terapeutiche hanno modificato la storia naturale di questi pazienti, portando ad un aumento della sopravvivenza ed un miglioramento notevole della qualità di vita. Tuttavia, questi pazienti sono purtroppo destinati ad andare incontro ad una progressione di malattia, spesso dovuta alla capacità della neoplasia di creare una resistenza nei confronti di tali farmaci.

Tra i meccanismi di resistenza a queste terapie, la mutazione T790M del gene EGFR è la più frequenti e viene riscontrata nel 50-60% dei pazienti a progressione da un inibitore di EGFR di I o II generazione.

A questo proposito, è stato disegnato Osimertinib, un inibitore tirosin-chinasico irreversibile con elevata attività inibitoria verso la mutazione T790M. Questo farmaco, rispetto ai precedenti, mantiene un’equivalente attività verso le mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR ed una minore affinità per il recettore EGFR non mutato. Osimertinib rappresenta un’innovazione della terapia del NSCLC in fase avanzata, poiché permette ai pazienti che hanno sviluppato una resistenza nei confronti della terapia target di prima linea, di proseguire con un trattamento biologico, somministrato per via orale, e di ritardare l’inizio della chemioterapia.

Quali pazienti possono, dunque, beneficiare del trattamento con Osimertinib?

Osimertinib è, pertanto, una terapia biologica bersaglio. Possono beneficiarne i pazienti con adenocarcinoma del polmone, che presentino la mutazione T790M e che siano in progressione dopo una pregressa terapia con un inibitore del gene EGFR di I o II generazione.

Attualmente, dunque, questo trattamento è approvato in II linea. Tuttavia, sono in corso degli studi che stanno valutando l’efficacia anche in I linea.

Quali sono i dati di efficacia di Osimertinib nei pazienti con NSCLC T790M in progressione ad una pregressa terapia con un EGFRTKI?

I dati relativi all’efficacia di osimertinib, derivano prima di tutto da due studi clinici di fase II, condotti su 411 pazienti affetti da adenocarcinoma del polmone con mutazione T790M che avevano sviluppato una progressione durante una pregressa terapia sistemica con EGFR-TKI. Osimertinib ha mostrato un tasso di risposte obiettive del 66% e una progressione libera da malattia di 11 mesi.

Lo studio AURA3, randomizzato, di fase III, open-label, di confronto con una chemioterapia a base di platino, condotto su 419 pazienti con adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato positivi alla T790M (riscontrata sempre al momento della progressione da una terapia di prima linea con EGFR-TKI), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Osimertinib rispetto alla chemioterapia (10,1 mesi rispetto a 4,4 mesi). È stato, inoltre, riscontrato un tasso di risposte obiettive del 71% con Osimertinib (197/279) rispetto al 31% (44/140) ottenuto con chemioterapia.

Come si presenta Osimertinib sotto il profilo della tollerabilità?

Nello studio AURA 3, i principali eventi avversi riportati nel braccio osimertinib sono stati diarrea, rash cutaneo, pelle secca e alterazioni del letto ungueale. Nella maggior parte gli effetti collaterali sono stati di grado lieve e facilmente gestibili. La chemioterapia ha determinato una maggiore percentuale di effetti collaterali gravi rispetto a osiemrtinib.

Si tratta quindi di un farmaco maggiormente efficace e che determina meno effetti collaterali.

Quali sono gli strumenti a disposizione nella pratica clinica per il riscontro della mutazione T790M?

Come sottolineato dalle recenti linee guida ESMO, nei pazienti che progrediscono dopo una terapia con un EGFR-TKI, è fortemente consigliata una re-biopsia per la ricerca di tale mutazione di resistenza, in quanto rilevante per la successiva strategia terapeutica.

La determinazione della T790M può essere fatta su un campione di tessuto oppure su un campione di plasma (biopsia liquida). Se si usa un campione di plasma ed il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test su tessuto, ove possibile, per il potenziale di risultati falsi negativi che si possono ottenere con un test basato su plasma.

 

Approfondimenti

- Inibitori orali di EGFR (Gefitinib/Erlotinib/Afatinib)

- Studio ADJUVANT: gefitinib, il primo farmaco a bersaglio molecolare utilizzato nel trattamento adiuvante

Terapie per pazienti ALK positivi

 

Cos'è la traslocazione del gene EML4-ALK?

Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico, in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone.

La traslocazione del gene Alk (Anaplastic Lymphome Kinase - Chinasi del Linfoma Anaplastico) riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si tratta di un tumore maligno che colpisce soprattutto le persone tra i 45 e 50 anni di età. A differenza di altri tipi di tumore al polmone, il tumore ALK positivo si riscontra generalmente nei non fumatori.

Per scoprire se nello specifico caso il tumore al polmone è ALK positivo, bisogna ricercare la presenza di riarrangiamento del gene ALK sulla biopsia eseguita al momento della Diagnosi.

La traslocazione del gene EML4-ALK: la biologia

 

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con traslocazione del gene EML4-ALK - Terapia di prima linea

strong>Crizotinib e Alectinib rappresentano le due opzioni terapeutiche, attualmente disponibili in Italia, per il trattamento di prima linea dei pazienti con traslocazione del gene EML4-ALK.

 

Le tappe dello sviluppo di crizotinib

La traslocazione del gene EML4-ALK è stata identificata per la prima volta nel 2007, in un paziente di 62 anni con diagnosi di adenocarcinoma del polmone. Solo 4 anni dopo, nel novembre 2011, sulla base dei risultati di uno studio di Fase I, il crizotinib, riceveva l’approvazione da parte dell’Ente Regolatorio statunitense del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del polmone e traslocazione del gene ALK. Lo studio di Fase I, PROFILE 1001, aveva infatti dimostrato che crizotinib determina una percentuale di risposte obiettive (riduzione delle dimensioni del tumore) nel 60% dei pazienti e una mediana di sopravvivenza libera da progressione di quasi 10 mesi. Questi risultati sono straordinari se consideriamo che i pazienti arruolati erano già stati sottoposti a plurime linee di terapie antitumorali e, pertanto, si trattava di pazienti con poche alternative terapeutiche.

Nel luglio 2012, sulla base dei risultati di uno studio di Fase III, PROFILE 1007, anche l’Agenzia Europea del Farmaco, EMA, ha autorizzato la messa in commercio di crizotinib per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione EML4-ALK, in progressione a una prima linea chemioterapica. Lo studio aveva confrontato l’efficacia di crizotinib con quella della chemioterapia di seconda linea (docetaxel o pemetrexed) in 347 pazienti precedentemente sottoposti a terapia di prima linea con doppietta a sali di platino. I risultati hanno dimostrato che crizotinib triplica la percentuale di risposte obiettive e raddoppia la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia standard. Sulla base di questi risultati, AIFA ha regolamentato l’utilizzo in Italia di crizotinib nel marzo 2015.

I risultati dello studio PROFILE 1014, disegnato per dimostrare il vantaggio di crizotinib anche nei confronti della terapia di prima linea a base di sali di platino, hanno consentito, nel novembre 2015, l’estensione all’utilizzo del crizotinib come terapia di prima linea da parte di EMA e nel marzo 2017 da parte di AIFA. Fino a tale data, infatti, crizotinib poteva essere prescritto solo dopo il fallimento di una prima linea chemioterapica e l’approccio terapeutico era rappresentato dalla chemioterapia con sali di platino (Cisplatino o Carboplatino), in associazione al pemetrexed.Lo studio PROFILE 1014 ha dimostrato che anche in prima linea, crizotinib, ha raddoppiato la percentuale di risposte obiettive e aumentare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione.

A Marzo 2017, l’Ente Regolatorio Italiano del Farmaco AIFA ha esteso l’indicazione all’utilizzo di crizotinib per il trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e traslocazione del gene EML4-ALK.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali del crizotinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Crizotinib.

 

Le tappe dello sviluppo di alectinib

Alectinib é un inibitore di ALK di seconda generazione, inizialmente sviluppato con l’obiettivo di superare i meccanismi di resistenza al crizotinib e con una migliore capacità di penetrazione della barriera emato-encefalica, aumentando l’efficacia del controllo delle localizzazioni cerebrali. I pazienti ALK positivi, infatti,hanno un rischio elevato di sviluppare metastasi cerebrali, che si osservano in circa il 30% dei casi al momento della diagnosi e nel 60% dei pazienti in corso di trattamento con crizotinib. Il crizotinib non raggiunge concentrazioni adeguate a livello della barriera ematoencefalica e, pertanto, questo può determinare un controllo poco efficace delle localizzazioni cerebrali.

Le prime evidenze dell’efficacia di alectinib derivano dai risultati di uno studio di fase I, lo studio AF-001JP, condotto in Giappone in 70 pazientiALK positivi, non trattati in precedenza con il crizotinib. Alectinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 93.5%, con una sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi dell’83%. In parallelo, uno studio di fase I/II, AF-002JG, condotto negli Stati Uniti, in 47 pazienti ALK positivi, ma in progressione a crizotinib, ha dimostrato che alectinib si associa ad una percentuale di risposte obiettive del 55%. Tra i pazienti arruolati, 21 avevano metastasi cerebrali. Tra questi, 6 hanno avuto una risposta cerebrale completa, 5 una risposta cerebrale parziale e 8 una stabilità di malattia.
Questi risultati e i dati positivi osservati in 2 studi di fase II, NP28673 e NP28761, condotti in pazienti ALK positivi in progressione a crizotinib, hanno portato al disegno dello studio ALEX, uno studio di fase 3, che ha confrontato l’efficacia di crizotinib con alectinib in 303 pazientinaive a precedenti trattamenti. Alectinib ha determinato una riduzione del 53% del rischio di progressione o morte rispetto al crizotinib, determinando una progressione libera da malattia di quasi 26 mesi rispetto ai 10 mesi di crizotinib. Inoltre, alectinib ha portato ad una riduzione del rischio di sviluppare metastasi cerebrali dell’84%.

Sulla base di questi straordinari risultati, il 31 luglio 2018 alectinib é stato approvato in Italia per il trattamento dei pazienti ALK positivi, naive a precedenti terapie, diventando una nuova opzione terapeutica.

Se vuoi conoscere gli effetti collaterali di alectinib e il suo modo di assunzione, vai alla pagina dedicata al Alectinib.

 

La terapia di seconda linea - dopo crizotinib

Farmaci antitumoraliQuando il crizotinib, somministrato in prima linea, perde la sua efficacia, al momento ci sono due opzioni terapeutiche in Italia, il trattamento con ceritinibo con alectinib.

 

Le tappe dello sviluppo di ceritinib

Ceritinib è un ALK inibitore di seconda generazione, attualmente approvato in Italia, per il trattamento di seconda linea dei pazienti con traslocazione del gene ALK, e utilizzato quando la malattia non è più sensibile a crizotinib.

Nello studio di fase 1/2, ASCEND-1, pubblicato nel marzo 2016 su Lancet, sono stati arruolati 255 pazienti. Tra questi, il 66% era stato precedentemente sottoposto a terapia con crizotinib, mentre il 34% riceveva ceritinib come primo ALK inibitore. Ceritinib ha dimostrato di essere efficace in entrambi i sottogruppi di pazienti, con una percentuale di risposte obiettive del 72% e una durata mediana di 17 mesi in quelli non precedente sottoposti a trattamento con crizotinib e del 56% con durata mediana di 8.3 mesi in quelli in progressione a crizotinib. Questi risultati sono straordinari se pensiamo che in quest’ultimo gruppo, la probabilità di ottenere delle risposte obiettive è inferiore al 10%. Ceritinib si é anche associato ad un controllo delle localizzazioni cerebralidi malattia in circa 80% dei casi.

Al fine di confermare questi risultati, è stato disegnato lo studio di fase 2, ASCEND-2, pubblicato solo 5 mesi dopo su Journal of Clinical Oncology. 140 pazienti, dal dicembre 2012 al settembre 2013, sono stati arruolati in 51 Centri di diverse Nazioni in Europa, Asia e America. Tutti erano in progressione a crizotinib e la maggior parte aveva ricevuto almeno 3 linee di terapie. Nonostante si trattava di pazienti sottoposti a plurime linee di trattamento, una riduzione dimensionale di malattia si è osservata nel 75% dei casi e la durata della risposta è stata di poco meno di 10 mesi. Si capisce l’efficacia di ceritinib soprattutto se consideriamo che più del 70% dei pazienti aveva localizzazioni cerebrali di malattia. Anche in questo studio è stato confermato un controllo cerebrale di malattia nel 74% dei casi.

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato disegnato lo studio di fase 3, ASCEND-5, pubblicato nel giugno 2017 su Lancet, con l’obiettivo di dimostrare la superiorità di ceritinib alla chemioterapia standard, nei pazienti in progressione a crizotinib. Infatti, affinché un nuovo trattamento diventi lo standard di cura approvato, deve esserne dimostrata la superiorità in efficacia rispetto allo standard terapeutico che, quando lo studio è iniziato, nel giugno 2013, era rappresentato dal docetaxel o il pemetrexed. 326 pazienti, arruolati in 99 Centri di 20 Paesi del mondo, sono stati randomizzati tra giugno 2013 e novembre 2015, tra la chemioterapia o il ceritinib. Ceritinib prolunga di 4 volte la sopravvivenza libera da progressione (6.7 mesi verso 1.6) rispetto alla chemioterapia, riduce il rischio di progressione di circa il 60% e determina una percentuale superiore di risposte obiettive (50% circa verso < 10%).

Questi risultati hanno portato all’approvazione di ceritinib a luglio 2017 da parte di AIFA, consentendo ai pazienti di avere una alternativa terapeutica efficace, che impatta e prolunga la sopravvivenza.

Per conoscere gli effetti collaterali di ceritinib, vai alla pagina dedicata al Ceritinib

 

La terapia di seconda linea - dopo alectinib

In caso di progressione dopo alectinib, al momento in Italia non ci sono ulteriori trattamenti approvati con il servizio sanitario nazionale. Tuttavia é possibile richiedere l’accesso all’utilizzo di due ALK inibitori, non ancora registrati, lorlatinib, un inibitore di ALK di terza generazione, sviluppato per superare i meccanismi di resistenza a crizotinib, ceritinib e alectinib e in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, o brigatinib, un inibitore di ALK di seconda generazione, che potrebbe essere efficace anche dopo terapia con ceritinib o alectinib.
Infine, da pochi mesi, i pazienti ALK positivi, in progressione a terapia con ALK inibitori, possono accedere ad un terzo programma ad uso nominale, attivo presso il nostro Paese che prevede una terapia di combinazione con chemioterapia con carboplatino+paclitaxel, un farmaco antivascolare, il bevacizumab e un inibitore di PD-L1, atezolizumab, come dimostrato dallo studio IMpower 150.

 

Brigatinib, una nuova opzione terapeutica

Brigatinib é un inibitore di ALK di seconda generazione che ha dimostrato un’attività clinica promettente.

La sua efficacia é stata inizialmente valutata in uno studio di fase 1/2, in cui sono stati arruolati 137 pazienti,di cui 79 ALK positivi. La dose di 180 mg é stata quella raccomandata per la fase 2. Nei pazienti in progressione a crizotinib, brigatinib ha determinato una risposta obiettivadel 62%, mentre nei pazienti naive, é stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 100%. Tra gli eventi avversi, é stata osservata una percentuale di polmoniti del 7%. In considerazione dell’elevata percentuale di polmoniti, al fine di testare la tollerabilità e l’efficacia di due dosi di brigatinib, é stato disegnato lo studio di fase 2 ALTA,che ha arruolato 222 pazienti in progressionea crizotinib. I pazienti sono stati randomizzati a due regimi di trattamento: un gruppo ha ricevuto la dose di 90 mg una volta al giorno e un altro quella di 90 mg per 7 giorni e poi 180 mg una volta al giorno.La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 45% nel primo gruppo e del 54% nel secondo gruppo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 9,2 mesi con 90 mg e 12,9 mesi con 180 mg. Sulla base di questi risultati, per lo sviluppo successivo di brigatinib é stata scelta la dose di 90 mg per i primi 7 giorni di trattamento e, in assenza di effetti collaterali, la dose viene incrementata a 180 mg.

Con l’obiettivo di testare l’efficacia di brigatinib nei pazienti naive, é stato disegnato lo studio di fase 3, ALTA-1L, in cui brigatinib é stato confrontato con crizotinib in 275 pazienti. I risultati dimostrano la superiorità di brigatinib in termini di sopravvivenza libera da progressione (non raggiunta nei pazienti in trattamento con brigatinib e di 9.8 mesi in quelli randomizzati nel braccio di crizotinib). Brigatinib ha dimostrato anche una percentuale superiore di risposte a livello cerebrale (78% verso 29%).

 

News

- Studio ALEX: una nuova generazione di farmaci per la terapia dei pazienti ALK positivi

Mutazione di BRAF

 

Cos'è la mutazione del gene BRAF nel tumore al polmone?

La mutazione del gene BRAF è presente in meno del 2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonari non a piccole cellule. Generalmente è mutuamente esclusiva con le mutazioni di EGFR o il riarrangiamento di ALK o di ROS1 e si osserva con più frequenza nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma.

Tra le mutazioni che si possono osservare nel gene BRAF, quella cha ha una ricaduta terapeutica è la V600E, osservata frequentemente nei pazienti con diagnosi di melanoma. Studi preclinici hanno dimostrato l’effetto di Dabrafenib (inibitore di BRAF) e Trametinib (inibitore di MEK) su linee cellulari di tumore polmonare non a piccole cellule con mutazione BRAF V600E.

La combinazione di dabrafenib + trametinib rappresenta già lo standard terapeutico per il trattamento dei pazienti con melanoma e mutazione V600E del gene BRAF.

 

Terapia dei pazienti con mutazione del gene BRAF

Uno studio di fase 2 ha valutato l’efficacia della combinazione di dabrafenib e trametinib in 59 pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule e mutazione del gene BRAF V600E precedentemente sottoposti ad almeno una linea di chemioterapia. Dabrafenib e trametinib sono due farmaci che si somministrano oralmente tutti i giorni.

Lo studio ha dimostrato una percentuale di risposte obiettive del 63%, con una sopravvivenza libera da progressione di circa 10 mesi.

La combinazione di dabrafenib e trametinib non è ancora registrata in Italia e non può essere somministrata attraverso il servizio sanitario nazionale. Tuttavia, sulla base dei risultati positivi dello studio di fase 2, è possibile richiedere l’autorizzazione all’agenzia italiana del farmaco dopo fallimento di terapia standard di prima linea.

Per questo motivo diventa importante ricercare tra i marcatori molecolari anche la mutazione di BRAF al momento della diagnosi.

Per conoscere gli effetti collaterali di Dabrafenib e Trametinib, vai alla sezione effetti collaterali.

Terapie per pazienti ROS1 positivi

 

Cos`è il riarrangiamento cromosomico del gene ROS1?

ROS1 è un gene che codifica per un recettore con attività tirosino-chinasica. A causa di eventi casuali, una parte del gene ROS1 (la sua porzione con attività tyrosine chinasica) si stacca e si unisce alla porzione di un altro gene. Il risultato è la formazione di un nuovo gene che può dare origine allo sviluppo di un adenocarcinoma del polmone. Ad oggi sono stati descritti 14 partner di fusione con cui la regione 3’ del gene ROS1 può unirsi. Tra questi, il più frequente è il riarrangiamento che si forma con CD74.

Il riarrangiamento del gene ROS1 si osserva in circa 1%-2% dei pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule, principalmente nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma, non fumatori e con età inferiore a 40 anni.

Il dominio tirosino chinasico del gene ROS1 ha il 49% di omologia con quello del gene ALK. Inoltre il dominio di legame dell’ATP del gene ROS1 ha il 77% degli aminoacidi in comune con quelli del gene ALK. Per questo motivo, alcuni ALK inibitori sono efficaci anche nei pazienti con riarrangiamento del gene ROS1.

 

Approccio terapeutico nei pazienti affetti da tumore al polmone con riarrangiamento del gene ROS1- Terapia di prima linea

Ad oggi l’unico trattamento approvato per la terapia dei pazienti con riarrangiamento del gene ROS1 è il crizotinib.

Le prime evidenze di efficacia del crizotinib nei pazienti ROS1 positivi derivano dalla fase di espansione dello studio di fase I/II PROFILE 1001, inizialmente disegnato solo per includere i pazienti ALK positivi. Nei 50 pazienti ROS1 positivi arruolati, il crizotinib ha determinato una percentuale di risposte obiettive del 72%, con una sopravvivenza libera da progressione di circa 19 mesi.

Sulla base di questi risultati, nel marzo 2016 il crizotinib è stato approvato dall’agenzia americana del farmaco, FDA, per il trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e riarrangiamento del gene ROS1.

Negli anni successivi, diversi studi di fase 2 hanno confermato l’efficacia del crizotinib in questo sottogruppo di pazienti. Tra questi anche lo studio italiano METROS, in cui sono stati arruolati 26 pazienti. È stata registrata una percentuale di risposte obiettive del 65% e una sopravvivenza libera da progressione di circa 22 mesi.

Dal 23 maggio 2018 anche in Italia è possibile somministrare il crizotinib nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e riarrangiamento del gene ROS1.

Per conoscere gli effetti collaterali del crizotinib, vai alla sezione degli effetti collaterali.

 

Cosa si fa quando crizotinib non funziona più

Stiamo imparando a conoscere i meccanismi di resistenza che si sviluppano nei pazienti che non traggono più beneficio dal trattamento con crizotinib. Sono state identificate delle mutazioni secondarie che si sviluppano in corso di terapia con crizotinib e che non consentono al crizotinib di legarsi al recettore o che determinano l’inattivazione del farmaco stesso.

Ad oggi non ci sono farmaci registrati per il trattamento di seconda linea, ma ci sono degli studi in corso a cui i pazienti possono accedere.

A Dicembre 2019 sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase 1/2 che ha valutato l’efficacia di lorlatinib nei pazienti ROS1 positivi. Nello studio sono stati arruolati 69 pazienti, di cui il 58% aveva precedentemente ricevuto il crizotinib, il 12% altri inibitori di ROS1 e circa il 30% erano naive da trattamenti precedenti. La percentuale di risposte obiettive osservata nei pazienti naive è stata del 62%, mentre quella osservata nei pazienti in progressione a terapie precedenti del 35%. In Italia esiste un programma ad uso nominale che consente ai pazienti di ricevere lorlatinib al momento della progressione a crizotinib.

 

Le nuove speranze - entrectinib

Entrectinib è un farmaco inizialmente sviluppato per inibire TRK, ma con azione anche nei confronti di ROS1. Entrectinib è stato testato in 3 studi clinici di fase 1/2, in cui sono stati arruolati 53 pazienti ROS1 positivi non trattati precedentemente con crizotinib, i cui risultati sono stati pubblicati su Lancet nel Dicembre 2019. Il 38% dei pazienti arruolati avevano localizzazioni cerebrali. È stata osservata una percentuale di risposte obiettive del 77%, con una sopravvivenza libera da progressione di circa 24 mesi e una percentuale di risposte cerebrali del 55%, rappresentando quindi una nuova opzione terapeutica.

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